Eficácia e segurança do dupilumabe no tratamento da rinossinusite crônica com polipose nasal / Efficacy and safety of dupilumab in the treatment of chronic rhinosinusitis with nasal polyposis

A rinossinusite crônica (RSC) é uma síndrome caracterizada pela inflamação da mucosa nasal e dos seios paranasais por pelo menos 12 semanas, acometendo de 5% a 12% da população geral. A síndrome é associada a alta morbidade e considerada um grande problema de saúde pública devido a sua prevalência, seu custo para a sociedade e ao impacto que acarreta na qualidade de vida dos pacientes e em seu desempenho escolar ou profissional. Ademais, a RSC está associada a diversas comorbidades, como dermatite atópica, distúrbios respiratórios do sono, conjuntivite, otite média, asma e problemas emocionais. O dupilumabe é eficaz e seguro no tratamento da RSC com polipose nasal. A eficácia é progressiva no primeiro ano de tratamento, e a posologia de 300 mg a cada duas semanas é superior em relação à de cada quatro semanas. A interrupção do tratamento com 24 semanas acarreta a perda parcial de seus efeitos benéficos. O imunobiológico também é eficaz no controle da asma nos pacientes que apresentam essa doença como comorbidade. Alguns pacientes podem apesentar aumento transitório de eosinófilos sanguíneos, e 2,7% desenvolveram conjuntivite como reação adversa nos estudos SINUS-24 e SINUS-52. O dupilumabe é uma excelente opção terapêutica no tratamento concomitante de múltiplas doenças caracterizadas pela inflamação de tipo II.

Chronic rhinosinusitis (CRS) is a syndrome characterized by inflammation of the nasal mucosa and paranasal sinuses for at least 12 weeks, affecting 5% to 12% of the general population. The syndrome is associated with high morbidity and is considered a major public health problem because of its prevalence, its cost to society, and the impact it has on patients' quality of life and on their school or professional performance. Furthermore, CRS is associated with several comorbidities, such as atopic dermatitis, sleep-disordered breathing, conjunctivitis, otitis media, asthma, and emotional problems. Dupilumab is effective and safe in the treatment of CRS with nasal polyposis. Effectiveness is progressive in the first year of treatment, and a dosage of 300 mg every two weeks is more effective than that of every four weeks. Discontinuing treatment at 24 weeks results in partial loss of its beneficial effects. The biological drug is also effective in controlling asthma in patients who have this disease as a comorbidity. Some patients may experience a transient increase in blood eosinophils, and 2.7% developed conjunctivitis as an adverse reaction in the SINUS-24 and SINUS-52 studies. Dupilumab is an excellent therapeutic option in the concomitant treatment of multiple diseases characterized by type II inflammation.

Distinct characteristics of nasal polyps with and without eosinophilia / Diferenças nas características de pólipos nasais com e sem eosinofilia

Abstract Introduction Eosinophilic and noneosinophilic Nasal polyps (NPs) are different subtypes of NPs and require different treatment methods. Objective To compare the histologic characteristics, mRNA and protein expression between Nasal Polyps with and without eosinophilia. Methods NPs tissues were obtained from eighty-six NPs patients during surgery. Eosinophilic and noneosinophilic NPs were distinguished according to immunochemical results of the specimen. The histological, mRNA and protein expression features were compared between the two groups. Results In eosinophilic NPs, we observed a significantly higher GATA-3, IL-5, IL-4, IL-13 mRNA and protein expression. In noneosinophilic NPs, IL-17, IL-23 and RORc mRNA and protein expression were increased. Immunohistochemistry tests showed, more mast cells and less neutrophils in eosinophilic NPs compared with noneosinophilic NPs. Eosinophilic NPs patient presented more severe symptom scores when compared to noneosinophilic NPs. Conclusion We demonstrate for the first time that Th2 is the predominant reaction in eosinophilic NPs while Th17 is the predominant reaction in noneosinophilic NPs. Our study may provide new treatment strategy for NPs.

Resumo Introdução Pólipos nasais (PNs) eosinofílicos e não eosinofílicos são diferentes subtipos de PNs e requerem diferentes métodos de tratamento. Objetivo Comparar as características histológicas e a expressão de mRNAs e proteínas entre PNs com e sem eosinofilia. Método Amostras de PNs foram obtidos de 86 pacientes durante a cirurgia. PNs eosinofílicos e não eosinofílicos foram diferenciados segundo os resultados imunoistoquímicos de cada amostra. As características histológicas e de expressão de mRNAs e de proteínas foram comparadas entre os dois grupos. Resultados Em PNs eosinofílicos, observamos uma expressão significativamente maior dos mRNAs e proteínas GATA-3, IL-5, IL-4 e IL-13. Nos PNs não eosinofílicos, aumentou a expressão dos mRNAs e das proteínas IL-17, IL-23 e RORc. Nos testes imunoistoquímicos, observamos maior número de mastócitos e menor número de neutrófilos nos PNs eosinofílicos, em comparação com PNs não eosinofílicos. Os pacientes com PNs eosinofílicos obtiveram escores de sintomas mais graves vs. PNs não eosinofílicos. Conclusão Demonstramos, pela primeira vez, uma reação Th2 predominante em PNs eosinofílicos e uma reação Th17 predominante em PNs não eosinofílicos. Nosso estudo pode proporcionar novas estratégias terapêuticas para a rinossinusite crônica.

La Toxoplasmosis observada como un problema no resuelto / Toxoplasmosis: an unsolved problem

Un tercio de la población mundial poseen anticuerpos contra Toxoplasma gondii. El hombre se infecta a través de los esporozoitos provenientes de las heces de los gatos que contaminan la tierra, frutas, verduras y al agua; de los bradizoitos presentes en carnes que lo infectan cuando la consume poco cocinada o por su manipulación y por trofozoitos circulantes durante la fase hematógena en el hombre, infecta al feto a través de la placenta y a individuos seronegativos por órganos sólidos trasplantados o transfundidos con elementos formes de la sangre; son los llamados grupos de riesgos los más vulnerables a desarrollar formas graves de esta enfermedad que los puede conducir a la muerte. Estudios resientes corroboran la relación de esta infección con trastornos neurosiquiatricos, en particular con la esquizofrenia, así como su relación con accidentes de tránsito en conductores seropositivos; es de gran importancia tener presente las formas de adquirir la enfermedad y las medidas de precaución sobre todo cuando se ha demostrado que nunca se ha padecido la enfermedad.

One third of the world population have antibodies against Toxoplasma gondii. Human beings may be infected by sporozoites from cat faeces contaminating the ground, fruits, vegetables and water, by bradyzoites present in insufficiently cooked or improperly manipulated meat, or by trophozoites circulating during the hematogenous phase. Fetuses may be infected through the placenta, and seronegative individuals by solid organs transplanted or transfused with formed elements of the blood. These are the risk groups most prone to develop serious, life-threatening forms of the disease. Recent studies confirm the relationship of this infection to neuropsychiatric disorders, particularly schizophrenia, as well as its relationship to traffic accidents among seropositive drivers. It is paramount to bear in mind the ways in which the disease may be acquired and the corresponding prevention measures, especially for persons who have never had the disease.

Relação entre mastócitos e células T na inflamação / Relationship between mast cels and T cells in inflamation

Os mastócitos são tipos celulares que executam uma série de funções por meio da liberação de mediadores químicos, quando devidamente estimulados, interagindo com várias células das mais diferentes origens. Sabe-se, ainda, que as interações entre mastócitos e células T existem, porém ainda não são muito claras. O objetivo deste trabalho foi o de realizar uma revisão de literatura dos aspectos atuais a respeito da possível relação entre mastócitos e células T em processos inflamatórios.

The mast cells are cellular types that execute a series of functions through the release of chemical mediators when duly stimulated, interacting with some cells of the most different origins. It is known despite the interactions between mast cells and cells T exist, however aren't very clear yet. The objective of this work was to carry through a literary revision of the related current aspects of a possible relationship between mast cells and T cells in inflammatory process.

Estudio preliminar de Citocinas en suero de perros con Leishmaniasis visceral en una zona endémica Venezolana / Preliminary Study of Cytokines in Sera from Dogs with Visceral Leishmaniasis from a Venezuelan Endemic Area

Diversos estudios en modelos de ratones han demostrado que la inmunidad protectora frente a Leishmania es mediada por linfocitos T, células presentadoras de antígeno y citocinas. Sin embargo, pocos estudios se han realizado para evaluar citocinas en perros infectados en forma natural con Leishmania infantum/chagasi. El perro doméstico es el principal reservorio del parásito, en tal sentido, el objetivo de este trabajo fue determinar las citocinas en suero de 33 perros con Leishmaniasis Visceral Canina (LVC), provenientes del estado Nueva Esparta, Venezuela (foco endémico). Los perros fueron clasificados en sintomáticos o asintomáticos, de acuerdo al análisis de los signos clínicos de la enfermedad, coincidentes con los títulos de anticuerpos contra las kinesinas recombinantes de Leishmania rK39 y rK26. Otros dos grupos incluyeron: 10 perros de la misma zona endémica como grupo control endémico (CE) y 10 perros de la zona no endémica como control sano (CS). Las concentraciones (pg/mL) de las citocinas solubles IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-6, IL-4 e IL-2 se determinaron por citometría de flujo (Kit CBA Hu Th1/Th2, BD TM). Los resultados mostraron concentraciones estadísticamente mayores (p<0,05) de IFN-γ (69,93±7,46), IL-4 (7,51±2,68), TNF-α (3,86±1,46) e IL-2 (39,85±3,84) en el grupo de perros asintomáticos, con respecto a los perros sintomáticos (60,8±10,6; 5,28±0,80; 2,76±0,72 y 36,04±3,61, respectivamente) y los perros sanos (51±14; 4,65±0,2; 3,21±0,89 y 32,65±5,86, respectivamente). Los perros asintomáticos también presentaron mayor concentración de IL-6 (4,9±0,55) que los CS (4,02±0,64) (p<0,01). Estos resultados demuestran que los perros en estado asintomático exhiben mayor proporción de citocinas de activación celular y proinflamatorias. Los resultados señalan a la medición de citocinas séricas como reflejo del estado inmunológico de los caninos en futuros estudios orientados a vacunación o terapia.

Different experimental murine models have shown that protective immunity against Lesihmania depends upon T cells, cytokines, and antigen presenting cells. However, the role of cytokines in naturally-infected hosts like domestic dogs is controversial. Few studies have evaluated cytokines in dogs naturally-infected with Leishmania infantum/chagasi. Since the domestic dog is the main reservoir of the parasite, a study was conducted to determine cytokines in serum of 33 dogs with Canine Visceral Lesihmaniasis from endemic areas of the State of Nueva Esparta, Venezuela. Dogs were classified as symptomatic (SD) and asymptomatic (AD), according to the expression of three or more clinical signs and levels of  antibodies for rK39 and rK26. Ten non-infected, rK39 negative controls were included from an endemic area (EA) and ten dogs from a non-endemic area were used as healthy controls (HC). The following cytokines (pg/mL) were measured in serum by flow cytometry (CBA Hu Th1/Th 2, BD TM kit): IFN-γ, TNF-α, IL-10, IL-6, IL-4 and IL-2. Results show a higher  concentration (P<0.05) of  IFN-γ (69.93±7.46), IL-4 (7.51±2.68), TNF-α (3.86±1.46), and IL-2 (39.85±3.84) in AD when compared with SD (60.8±10.6; 5.28±0.80; 2.76± 0.72; and 36.04±3.61, respectively); and HC (51±14; 4.65±0.2; 3.21±0.89, and 32.65±5.86, respectively). The AD also showed higher levels (P<0.01) of IL-6 (4.9±0.55) compared with HC (4.02±0.64). Results show that AD exhibit a higher proportion of cellular activation and proinflammatory cytokines. Results indicate that measuring of serum cytokines could reflect the immunological status in dogs in future clinical trials oriented to either vaccination or therapy.

Th1 and Th2 immune responses related to pelvic endometriosis / Resposta imunológica Th1 e Th2 relacionada à endometriose pélvica

OBJECTIVE: This study analyzed the relationship between clinical characteristics of endometriosis and Th1/Th2 immune response patterns. METHODS: A prospective study was performed with 65 patients with endometriosis (Group A) and 33 without the disease (Group B). Measurement of IL 2, 4 and 10, TNF-alpha and IFN-gamma was carried out in peripheral blood and peritoneal fluid. RESULTS: Serum TNF-alpha was higher in patients with endometriosis who had deep dyspareunia compared to controls (mean 4.5 pg/ml and 2.3 pg/ml, p<0.05). Among these patients (n=32), 65.5 percent had deep endometriosis. Patients with endometriosis and infertility had higher IL-2 concentrations in peritoneal fluid than controls (mean 5.9 pg/ml and 0.2 pg/ml, p<0.05). Among these patients (n=22), 63.5 percent (n=14) had deep endometriosis. A higher concentration of IL-10 was also observed in patients with ovarian endometriosis when compared to those without this type of disease, as well as when compared to control group patients (mean 50pg/ml, 18.7pg/ml and 25.7pg/ml, p<0.05). CONCLUSIONS: These results suggest that when specific clinical data are associated with a higher production of certain cytokines, there is a Th1 response pattern that may be related to deep infiltrating endometriosis.

OBJETIVO: Este estudo analisa a relação entre as características clínicas da endometriose e os padrões da resposta imune Th1/Th2. MÉTODOS: Estudo prospectivo realizado com 65 pacientes com endometriose (Grupo A) e 33 pacientes sem a doença (Grupo B). Foram realizadas avaliação no fluido peritoneal e sangue periférico de IL 2, 4 e 10, TNF-alfa e IFN-gama. A significância foi estabelecida em p < 0,05. RESULTADOS: TNF-alfa encontrava-se elevado em pacientes com endometriose que apresentavam dispareunia de profundidade comparado com controle (média 4,5 pg/ml e 2,3 pg/ml, p< 0,05). Dentre essas pacientes (n=32), 65,5 por cento apresentavam endometriose profunda. Pacientes com endometriose e infertilidade apresentavam concentrações maiores de IL-2 no fluido peritoneal quando comparadas com controle (média 5,9 pg/ml e 0,2 pg/ml, p< 0,05), sendo que neste grupo, 63,5 por cento (n=14) apresentavam endometriose profunda. Foi observada também maior concentração de IL-10 nas pacientes que apresentavam endometriose ovariana quando comparadas às sem esse tipo de endometriose, assim como quando comparadas às pacientes do grupo controle (média 50pg/ml, 18,7pg/ml e 25,7pg/ml, p<0,05). CONCLUSÃO: Estes resultados sugerem que quando dados clínicos específicos associam-se a uma produção elevada de certas citocinas, ocorre um padrão de resposta Th1 que pode estar associado à endometriose profunda.

Quantificação das citocinas séricas Th1/Th2 por citometria de fluxo no linfoma de Hodgkin clássico / Measurement of Th1/Th2 serum cytokines by flow cytometry in classical Hodgkin lymphoma

O linfoma de Hodgkin clássico (LHC) é uma neoplasia com distúrbio na produção de citocinas. Estudos demonstram que o padrão anormal das citocinas no linfonodo acometido pela lesão contribui não somente com a proliferação das células malignas H-RS, como também com o característico infiltrado hiper-reativo que compõe o tecido no LHC. Esta disfunção pode ser observada tanto no quadro clínico dos pacientes, como nas características histopatológicas: sintomas B, deficiência na resposta imune celular, bandas de colágeno e eosinofilia. As concentrações séricas das citocinas Th1 (IL-2, TNF, INF-γ) e Th2 (IL-4, IL-5, IL-10) foram estudadas em 45 pacientes com LHC, ao diagnóstico, e em 34 doadores saudáveis, por citometria de fluxo (CBA - cytometric beads array). Houve aumento das concentrações das citocinas TNF (p<0,01), INF-γ (p<0,01), IL-4 (p=0,01), IL-5 (p<0,01) e IL-10 (p<0,01) dos pacientes quando comparados com o grupo controle. Não foi evidenciada diferença em relação a IL-2. Ao correlacionarmos as concentrações das citocinas Th1/Th2 com as variáveis clínico-laboratoriais dos pacientes, observou-se que níveis elevados da IL-10 (Th2) estão correlacionados com as variáveis que implicam em pior prognóstico: estádios III/IV (p=0,01), presença de sintomas B (p=0,04), hemoglobina < 10,5g/dL (p=0+,01), linfócitos <600 mm³ (p=0,01) e, de acordo com o IPI, os pacientes de alto risco (p=0,01). Por outro lado, níveis séricos elevados da IL-2 (Th1) foram encontrados em estádio I/II, quando comparados com III/IV (p=0,03), o que indica que a IL-2 diminui com a progressão da doença. Os resultados sugerem que a IL-10 possa estar regulando negativamente a resposta imune citotóxica (Th1) pela inibição da IL-2. Há uma possível associação entre progressão da doença e níveis elevados da IL-10. Esse estudo evidenciou que a utilização do CBA é factível na detecção das citocinas, e que as alterações encontradas podem estar envolvidas na biologia do LHC.

Classical Hodgkin lymphoma (CHL) is a malignancy with an abnormal or unbalanced secretion/production of cytokines, which might support the growth of H-RS cells, their surrounding reactive bystander cells and may be responsible for the typical clinical and histopathologic features of CHL: systemic B symptoms, an apparent defect in cell-mediated immune response, tumor fibrosis and eosinophilic infiltrate. Serum concentrations of IL-2, IL-4, IL5, IL-10, TNF and IFN-γ (Th1/Th2) were measured in 45 patients at diagnosis of classical Hodgkin lymphoma and in 34 healthy controls by cytometric beads array (CBA). Levels of TNF (p<0.01), INF-γ(p<0.01), IL-4 (p=0.01), IL-5 (p<0.01) e IL-10 (p<0.01) were significantly higher in patients compared to the control group. No difference was observed for IL-2 between the two groups. On correlating Th1/Th2 cytokine concentrations with clinical risk factors, elevated IL-10 (Th2) levels are associated with variables that suggest worse prognoses including III/IV stage (p=0.01), B-symptoms (p=0.04), hemoglobin < 10.5g/dL (p=0.01), lymphocytes < 600/mm³ (p=0.01) and according to the seven-factored international prognostic score (IPI), a subset of patients with a particularly high risk of failure (p=0.01). Furthermore, the serum levels of IL-2 (Th1) were significantly higher in a group of I/II stage patients compared to III/IV patients (p=0.03) which implies that, the levels of IL-2 might decrease with disease progression. The elevated IL-10 levels in a subset of patients with poor clinical risk factors might down regulate a Th1 immune response by inhibiting IL-2 production causing survival disadvantage by suppression of the cytotoxic immune response against the tumor. This suggests an association between progression of CHL and higher levels of the IL-10 cytokine. This study showed that measurement of serum cytokines using the CBA methodology is highly reproducible, and that changes in concentrations...

Substâncias de origem vegetal potencialmente úteis na terapia da asma: [revisão] / Natural products from plant origin potentially usefull in the asthma therapy: [revision]

A asma é uma doença inflamatória crônica, que representa um problema de saúde pública com altos números de óbitos e elevado impacto socioeconômico. A patologia é caracterizada pela fase imediata, mediada pela resposta aguda de células inflamatórias, e a tardia, que é responsável pela resposta com envolvimento de células específicas do sistema imunológico. Atualmente, os principais tipos de fármacos utilizados no tratamento da asma são os broncodilatadores e agentes antiinflamatórios, que aliviam os sintomas de broncoespasmo e diminuem a inflamação das vias aéreas. Entretanto, terapias com esses medicamentos não são totalmente eficazes e provocam efeitos adversos. A escassez de fármacos seguros e o baixo acesso da população carente aos tratamentos utilizados estimulam a busca de novas substâncias potencialmente úteis no tratamento da asma. Produtos naturais de origem vegetal representam um grande potencial farmacológico contra asma, uma vez que podem fornecer moléculas diversas com mecanismos específicos para tratamento e controle da patologia. A busca por terapias mais eficientes e específicas para o processo asmático mostra que a procura nos produtos naturais é promissora e possui um papel importante para a descoberta de novas terapias contra a asma.

Asthma is a chronic inflammatory disease, which represents a huge public health problem in developed and developing countries, has high death rates and elevated socioeconomic implications. The pathology is characterized by two different phases: the initial stage, mediated by acute inflammatory cell response and the late phase, responsible for specific immune cells. Currently, the main drugs used for asthma treatment are bronchodilator and anti-inflammatory agents, which mechanisms focus the relief of symptoms and attenuation of airway inflammation. However, therapies with those drugs have side effects besides they are not totally effective. Poor accessibility in the development countries and scarcity of safety drugs lead the search for new drugs to asthma treatment. Herbal natural products have elevated pharmacological potential against asthma, once they provide several molecules with specific mechanisms for the pathology control and treatment. Thus, search in herbal natural products plays an important role to find out specific and effective mechanisms.

Respuesta inmune de células T en leishmaniosis cutánea / Immune response of t cells in cutaneous leishmaniosis

El papel de las sub poblaciones de células TCD4+, Th1 y Th2, ha sido bien estudiado en la infección por Leishmania major en el modelo murino experimental. Las cepas singénicas de ratones que desarrollan el fenotipo Th1 (células que secretan principalmente IL-2, IFN-y y TNF-!3) son resistentes a la infección por este protozoo. En contraste, las que desarrollan el fenotipo Th2 (células que secretan principalmente IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 e IL-13) son susceptibles a ella. Los estudios recientes indican que la IL-4 es una señal esencial en la estimulación primaria y maduración de las células Th2, mientras que IL-12 permite la maduración de las células Th1. Adicionalmente, IL.4 e IFN-y ejercen efectos reguladores opuestos sobre las células Th1 y Th2 respectivamente. Por otra parte, varios estudios han establecido claramente que la subpoblación de linfocitos TCD8+ también contribuye a la resolución de la enfermedad y la resistencia contra la reinfección en leishmaniosis cutánea. En los humanos, aunque la respuesta inmune dirigida contra el parásito es menos polarizada que en el ratón, se ha evidenciado una clara tendencia hacia la producción del fenotipo Th1 en las formas menos severas de la enfermedad. La identificación de subpoblaciones de células T humanas que se correlacionen con susceptibilidad o resistencia a la infección podría ayudar al desarrollo de ensayos in vitro para identificar antígenos de Leishmania que estimulen una respuesta inmune protectora y que puedan evaluarse como candidatos en el desarrollo de una vacuna capaz de controlar la infección.